Daraxonrasib（RMC-6236）：多选择性 RAS 识别背后的分子设计

2026.09.10

Daraxonrasib（RMC-6236）：多选择性 RAS 识别背后的分子设计

Daraxonrasib，此前研发代号为 RMC-6236，是近年来 RAS(ON) 分子设计中比较有代表性的一个案例。

公开的 discovery 研究将其描述为一种非共价 RAS(ON) 多选择性三元复合物抑制剂。在结构优化过程中，研发团队重点利用了突变型和野生型 RAS 之间相对保守的结构特征，希望同一套分子框架能够在多个 RAS 变体中保持有效识别。

从药物化学角度看，这里最值得研究的问题是：

同一个分子，如何在多个 RAS 变体中保持稳定、明确的识别方式？

理解这一点，需要把 Daraxonrasib 的大环结构、CypA 以及 RAS 复合界面放在一起看。

Daraxonrasib 基础信息

公开研究显示，Daraxonrasib 所占据的是一个由 CypA 与 RAS(ON) 的 Switch I / Switch II 区域共同形成的复合结合口袋。

这里的 Multi-selective 应该怎样理解？

“Multi-selective”直译为“多选择性”，只看这个词并不容易理解它的设计逻辑。

Daraxonrasib 的结构优化重点之一，是寻找不同 RAS 变体之间可以共同利用的结构特征。

这些相对保守的区域，为同一个分子识别多个 RAS 变体提供了基础。

可以把它理解得更直观一些：

Daraxonrasib 在不同 RAS 变体之间寻找“共有的结构语言”。

一旦这些共有特征能够被稳定利用，分子的识别范围就不必局限于某一个单独的突变残基。

这也是 RMC-6236 分子设计中非常重要的一条主线。

CypA 扩大了可以利用的结合空间

Cyclophilin A 在这里承担着重要的结构作用。

Daraxonrasib、CypA 与 RAS 结合后，会形成一个新的复合蛋白界面。

分子可以同时利用来自 CypA 和 RAS 的多个结构区域，能够参与识别的空间也随之扩大。

从药物化学角度看，这一点很重要。

不同结构区域可以分别承担不同作用：

疏水作用 · 氢键 · 芳香相互作用 · 范德华作用

这些接触共同构成完整的结合网络。

Daraxonrasib 较为复杂的分子结构，也就有了更加明确的设计背景。

结构研究看到了哪些具体相互作用？

公开的三元复合物结构研究提供了更具体的信息。

Daraxonrasib 的多个结构区域都参与了 RAS 表面的分子识别，包括：

• cyclopropyl 区域
• thiazole 区域
• indole 核心
• pyridine 相关结构区域

已报道涉及的 RAS 残基包括 Pro34、Ile36、Ala59、Gln61、Tyr64 和 Met67，相互作用形式包括疏水作用、氢键、π–π 堆积以及范德华作用。

这里最值得关注的，是这些作用点在整个分子上的分布。

没有哪一个单独官能团能够解释 Daraxonrasib 的完整识别方式。

多个结构区域共同参与，最终形成完整的三维匹配。

为什么采用大环分子结构？

Daraxonrasib 属于 Beyond-Rule-of-5 大环分子。

对于面积较大、形状复杂的蛋白复合界面，大环结构能够把多个功能区域保持在相对明确的空间位置。

Daraxonrasib 中的 indole、thiazole、pyridine 以及不同取代结构，都属于这个完整空间体系的一部分。

单独把其中一个基团拆出来看，能够得到的信息其实比较有限。

三维形状本身就是设计参数

在这种分子中，空间构象已经成为设计本身的一部分。

大环框架会直接影响：

• 不同官能团的朝向；
• 分子在 CypA–RAS 界面中的位置；
• 多个相互作用能否同时建立；
• 整体结合几何关系能否保持。

理解 RMC-6236，更适合从完整三维结构出发，而不是逐个分析孤立官能团。

这也是 Daraxonrasib 分子结构比较有研究价值的地方。

Daraxonrasib 带来了怎样的 RAS 分子设计思路？

Daraxonrasib 展示了另一种利用 RAS 蛋白界面的方式。

传统项目往往从某一个突变残基或者已有结构口袋开始。

在 Daraxonrasib 的设计中，协同蛋白、复合结合界面以及 RAS 保守结构特征被放到了同一个设计体系中。

药物化学需要考虑的问题也随之扩大：

哪些蛋白表面可以共同利用？哪些分子作用能够组合成稳定的识别体系？

这类问题已经超出了“找到一个关键官能团”的范畴。

对于 Medicinal Chemistry 团队来说，Daraxonrasib 提供了一个很好的观察窗口：复杂的大环分子如何利用多个空间作用点，完成对蛋白复合界面的识别。

临床开发背景

Daraxonrasib 目前也已经走出了单纯的药物发现阶段。

2026 年 8 月 26 日，美国 FDA 批准 Daraxonrasib 用于符合特定条件的成年转移性胰腺腺癌患者：已经接受至少一种既往系统治疗，或不适合多药联合系统治疗的人群。

对于本文所讨论的分子设计来说，这项进展提供了一个现实背景。

以 RAS(ON) 识别、CypA 辅助复合界面和 multi-selective 分子设计为基础的研究路线，已经从结构研究和药物化学阶段进一步推进到实际获批应用。

这里无需加入疗效评价或患者导向的宣传描述，监管进展本身已经足以说明这一分子设计的开发价值。

总结

Daraxonrasib（RMC-6236）为理解现代 RAS 药物化学提供了一个比较完整的案例。

它的分子设计可以归纳为三个关键部分：

RAS 保守结构识别
CypA 辅助形成复合结合界面
大环分子的三维空间组织

这些结构特点共同构成了 Daraxonrasib 的 multi-selective RAS(ON) 识别基础。

更值得关注的是一个普遍的药物化学问题：

面对复杂蛋白界面时，分子的三维形状本身，也可以成为核心设计工具。

这也是 Daraxonrasib 分子结构对 RAS 药物设计最有价值的启发之一。

本文仅用于医药行业及科学研发技术信息交流，不构成医疗建议、处方指导，也不构成对任何特定专利化合物的销售要约。