Daraxonrasib（RMC-6236）：RAS(ON) 化学设计与工艺开发

2026.09.10

Daraxonrasib（RMC-6236）：RAS(ON) 化学设计与工艺开发

Daraxonrasib，此前研发代号为 RMC-6236，属于 RAS(ON) 多选择性抑制剂，主要针对处于 GTP 结合活性状态的 RAS。

与依赖特定突变位点的共价抑制剂不同，Daraxonrasib 通过 Cyclophilin A（CypA）+ Daraxonrasib + RAS(ON) 形成三元复合体系。

这种方式形成了一个新的复合结合界面，使分子能够识别多个 RAS 变体。

从化学角度看，这也意味着 Daraxonrasib 更加依赖精确的三维分子结构。

Daraxonrasib 基础信息

为什么它对分子结构要求更高？

Daraxonrasib 是一个结构复杂的大环分子。

由于没有依赖某一个突变位点形成稳定的共价“锚点”，它与 CypA–RAS 复合界面的结合会更加依赖整个分子的空间形状和构象。

手性、大环构象以及取代基方向发生变化，都可能影响最终的分子识别。

因此，它的合成不能只关注：

“分子式是否正确、HPLC 纯度是否足够。”

更重要的是保证最终得到的是正确且一致的三维结构。

这种分子设计对工艺开发意味着什么？

Daraxonrasib 的结构复杂性不仅影响药物设计，也会继续传导到合成和中间体控制环节。

H3：手性需要从中间体阶段开始控制

Daraxonrasib 含有多个具有明确构型的结构单元。

对于这类复杂分子，错误的立体异构体虽然可能具有相同的分子式，但空间结构可能不同。

因此，手性控制需要贯穿关键中间体和后续反应阶段，而不能只在最终产品阶段进行确认。

高级中间体不能只看 HPLC

随着合成路线不断向后推进，中间体携带的结构信息越来越多。

对于复杂高级中间体，仅有一个 HPLC Purity 数据，往往不足以完整评价其质量。

根据结构特点，还需要进一步关注：

化学纯度 · 结构确认 · 手性纯度 · 相关杂质

对于复杂手性中间体来说，这几个指标结合起来，比单独一个“99% HPLC”更具有实际参考价值。

合成后段的杂质更难处理

复杂路线越接近最终结构，产生的杂质通常与目标物越相似。

差异可能只来自：

一个手性中心、一次未完全转化，或者一个相近的结构异构体。

这类杂质通常更难识别和分离。

因此，随着合成路线向后推进，关键中间体的质量控制会直接影响后续工艺稳定性。

从 RAS(ON) 设计走向实际开发

2026年8月，Daraxonrasib 获得美国 FDA 批准，用于特定的转移性胰腺腺癌适应症。

对于医药研发行业来说，这一节点的意义不仅仅在于产品获批。

它说明 RAS(ON) 多选择性三元复合物策略已经从结构设计和药物发现阶段，进一步走到了临床开发和实际获批阶段。

因此，Daraxonrasib 也成为观察复杂 RAS 靶向分子如何从药物化学走向实际开发的一个具有代表性的案例。

总结

Daraxonrasib 值得关注的不只是它属于 RAS 抑制剂，更重要的是其背后的分子设计方式。

RAS(ON) 多选择性策略更加依赖精确的三维构象，因此也进一步提高了对：

分子构象 · 手性控制 · 高级中间体质量 · 工艺稳定性

的要求。

对于 Medicinal Chemistry、Process Chemistry 和 CMC 团队来说，Daraxonrasib 很好地体现了现代 RAS 药物开发中的一个趋势：

分子设计与工艺开发正在变得越来越紧密。

本文仅用于医药行业及研发技术信息交流，不构成医疗建议，也不构成对任何特定专利化合物的销售要约。